首个人类肢体发育单细胞时空图谱发布

科技日报记者龙跃梅 通讯员 朱嘉豪 李建平

从受精卵到完整的人体，我们的四肢是如何发育的？科学家利用单细胞技术找到了一些线索。

1月7日，记者从中山大学获悉，该校中山医学院张宏波教授课题组发布了首个人类肢体发育单细胞时空图谱，解析了胎儿四肢的细胞演变路径和细胞空间位置决定过程。相关研究论文刊发于《自然》。

《自然》线上发表截图

该研究为进一步研究肢体发育的详细调节机制、肢体发育异常的细胞生理机制，乃至更广泛的发育和再生过程中细胞命运调节机制和空间位置建成机制提供了重要参考。

探秘生命科学底层问题

肢体形成的时空调节机制是一个经典的发育生物学难题。张宏波举例：“把鸡胚胎里形成前肢的细胞团切下，移植到背部，竟然能够长出完整的翅膀。去除成年蝾螈的腿，它能够很快再生，即使在切除8到10次之后，依然能长出新的腿，且几乎看不出伤痕。然而，包括人在内，大多数哺乳动物却在进化过程中丧失了这种成年后的再生能力。”

演化的过程如何调控？为什么人的四肢切除后就不能再生长？

在这项研究中，张宏波教授团队与合作者试图回答两个关键问题：肢体细胞的发展如何决定？细胞的空间位置如何决定？

“对这一过程的任何微小扰动都可能产生显著的下游效应。”论文共同第一作者、张宏波团队博士后王帅玉说，四肢发育异常是全球报告最多的出生综合征之一，全球大约每500个新生儿即可发现一例。

长期以来，科学家在研究这个问题时，会在小鼠、鸡等模式动物上进行实验，一系列肢体形成的基本问题已得到初步阐释。然而囿于技术和伦理限制，人类肢体发育详细的细胞演变路径、决定细胞命运的关键基因与疾病的联系等尚未有研究。更重要的是，模式动物中发现的肢体形成机制与人类有多大的相似性，以及有多大程度可以用于人类再生医学实践亦长期存疑。

单细胞技术为揭秘创造可能

在细胞命运决定这个问题上，过去，科学家往往只能追踪某一种细胞的发育路径，最多同时追踪两到三种细胞的发育路径，无法看到所有细胞的命运是如何演化的。而对于细胞的空间位置决定，科学家通过把胚胎做切片，进行单一或少数细胞染色，了解到的基因数量十分有限。

单细胞转录组技术和单细胞空间转录组技术的发展，使得探秘细胞演化过程成为了可能。

该研究团队从第五周初到第九周胚胎连续取样，获得超过10万个细胞，每个细胞约2000个基因，通过计算分析，团队率先构建起精细的、包含所有细胞类型的人类四肢发育单细胞图谱。通过团队自主研发的单细胞数据分析工具——DEAPLOG，他们还能够更好地找到每一个细胞的特征，寻找到关键基因，并将这些基因锚定到细胞演变的路径上。有了这些信息，团队能够进一步通过实验验证哪些基因导致了细胞命运的歧化。

张宏波在实验室

论文共同第一作者、张宏波团队博士后张宝介绍，利用这一图谱，能够直观地追踪特定时间和区域产生的细胞类型，鉴定到全新的细胞类型，并且可以刻画不同种类细胞激活的关键基因。

“当这些基因的表达不遵循既定模式，而又行使关键调控作用时，就可能导致特殊的发育表型，比如短指（手指或脚趾短）和多指（多余的手指或脚趾）等发育异常的现象。”张宝说。

（来源：科技日报）

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